Il palazzo, voluto dal Duca di Urbino Federico da Montefeltro, uomo d'arme e raffinato umanista, venne costruito nel corso del XV secolo in fasi successive. Fra le innumerevoli maestranze che furono impiegate in tale ardita costruzione, vogliamo qui ricordare i nomi dei tre architetti che ebbero il merito di rendere l'edificio uno dei palazzi più eccelsi dell'epoca rinascimentale: il fiorentino Maso di Bartolomeo, il dalmata Luciano Laurana e il senese Francesco di Giorgio Martini.

La dimora, costruita nel XV secolo venne acquistata nel 1460 dal padre di Raffaello, Giovanni Santi (1435 - 1494) umanista, poeta e pittore alla corte di Federico da Montefeltro, che vi organizzò la propria bottega dove Raffaello (1483-1520) ha "imparato la divina proporzione degli ingegni, soprattutto ha imparato il valore della filosofia, della dignità da dare al suo lavoro di Pittore"(Carlo Bo, 1984).

La costruzione della Chiesa di San Francesco, in stile romanico-gotico, risale alla seconda metà del XIV secolo.
La chiesa, inizialmente si presentava a 2 navate; fu profondamente ristrutturata durante il corso del XVIII secolo. Ha mantenuto della preesistente struttura gotica il campanile con la sottostante cappella e il portico sulla facciata (nartece).
Il portico si incastona in una facciata che è rimasta incompleta nella parte superiore e che è aggraziata da delicate bifore e strisce bianche in pietra del Furlo

Il Museo dei Gessi dell'Istituto di Archeologia ospita una collezione di 41 calchi di sculture antiche concesse in deposito all'Università dall'Istituto Statale d'Arte di Urbino. I calchi, già dotazione della R. Accademia di Belle Arti delle Marche attiva in Urbino dal 1861 al 1924, risalgono nella quasi totalità al momento della fondazione dell'Accademia stessa. La collezione è rappresentativa, secondo scelte di gusto ed interpretazioni critiche caratteristiche dell'epoca, di momenti e tematiche particolarmente rilevanti della scultura antica dal V sec. a. C. all'età imperiale.

Il vecchio laboratorio di Fisica dell'Università di Urbino nasce dallle esposizioni sperimentali accademiche fatte innanzitutto nel collegio dei nobili alla fine del XVIII secolo e subito dopo nelle facolà scientifiche nella prima metà del XIX secolo. Il laboratorio di Fisica divenne famoso durante tutto il XIX secolo quando era direttore Alessandro Serpieri, fisico, sismologo e astrologo molto conosciuto in tuttta Europa per le sue ricerche. Tra le attività di stage svolte rientra la collaborazione all'allestimento di una mostra all'interno del museo collegato al laboratorio.